Mercedes-AMG S63 sử dụng động cơ V8, tăng áp kép, dung tích 4.0 lít, sản sinh công suất tối đa 603 mã lực và mô-men xoắn cực đại 900 Nm. Động cơ kết hợp với hộp số tự động 9 cấp AMG Speedshift MCT và hệ dẫn động 4MATIC, nhờ đó, Mercedes-AMG S63 mất thời gian 3,5 giây để có thể tăng tốc lên 100 km/h từ vị trí xuất phát.